Kod postavljanja dijagnoze plućne tromboembolije, široko medicinsko znanje je često neophodno. Zbog prisustva raznih komorbiditeta veoma je važno poznavanje različitih patofizioloških procesa, a dijagnostika i lečenje mora biti multidisciplinarno, navodi prof. dr Slobodan Obradović, vodeći ekspert za plućnu tromboemboliju.
Prof. dr Slobodan Obradović
Šta je plućna tromboembolija?
Plućna tromboembolija (PTE) je verovatno treći uzrok smrti u savremenom ljudskom društvu posle akutnog koronarnog sindroma i moždanog udara. Verovatno i dan danas važi da značajan deo smrtnih ishoda bude direktna posledica, a da se to nikada ne dijagnostikuje. To važi i za takozvane iznenadne smrti, a i smrti koje se dešavaju u bolnicama kada su prisutni razni komorbiditeti. Dodatni problem sa PTE i uopšte venskm tromboembolizmom (VTE) je što to nije bolest za sebe i što su one posledica mnogih bolesti i stanja i vrlo često ih je teško i razdvojiti od njih.
Kada razmišljamo o patogenezi plućne tromboemblije veoma je važno setiti se Virhovljeve trijade, a to su tri suštinska događaja koja mogu prethoditi VTE i PTE. Jedno je venska staza (trudnoća, imobilizacija, gojaznost, nepokretnost iz bilo kog razloga, edem, srčana insuficijencija), zatim promene u zidu krvnog suda (trauma, hirurgija, infekcija, kateteri, vaskulitisi) i hiperkoagulabilnost (urođene trombofilije, razna zapaljenska stanja, dehidracija, maligni i autoimuni procesi).
Naravno, ono što se u prirodi najčešće događa je kombinacija raznih faktora od kojih neke lako prepoznajemo i definišemo, a mnogi nam ostanu skriveni. Međutim, šta god da je uzrok PTE i VTE, važno je da prepoznamo te potencijalne uzroke i da ih na vreme preveniramo. Osnova prevencije su mehaničke mere, a to je što brža mobilnost, pa makar i pasivna u početku (masaža potkolenica i natkolenica, pasivne, pa aktivne vežbe kod sveže operisanih ili povređenih pacijenata, nakon porođaja, moždanog udara itd). Sa druge strane danas postoji dosta opcija primene antikoagulantne terapije koja u nižim dozama prevenira nastanak venske tromboze i plućne tromboembolije i koju zaista treba široko primenjivati jer je veoma bezbedna i efikasna.
Koji je najčešći mehanizam nastanka plućne tromboembolije?
Plućna tromboembolija nastaje najčešće migriranjem tromba iz nogu ili male karlice mada je moguća i emblizacija iz gornjih ekstremiteta ili sa raznih katetera. Sposobnost migracije tromba je vrlo posebna i verovatno je u mnogome genetski uslovljena jer pacijenti koji imaju duboku vensku trombozu (DVT) a ne i plućnu tromboembololiju često kao recidiv bolesti ponovo imaju samo DVT a ne i PTE i obrnuto, oni koji imaju PTE kao recidiv venskog tromboembolizma najčešće opet imaju PTE, a ne izolovanu DVT. U svakom slučaju, kod plućne tromboembolije deo tromba ili ceo tromb se pokrene sa mesta nastanka (obično vene nogu) i preko donje šuplje vene, retko preko gornje šuplje vene kod tromboze vena gornjih ekstremiteta, dođe do srca, prođe kroz desno srce i zaglavi se u plućnim arterijama. Trombi mogu biti veoma veliki i oni su odlivci vena gde su nastali, i mogu čak potpuno okludirati velike plućne arterije pluća. Ovo dovodi do naglog povećenje pritiska u, inače slaboj desnoj komori srca, koje ne može više da pumpa krv protiv tako velikog pritiska i to dodatno oslabi perfuziju pluća i dotok krvi u levo srce. Dakle, krv se ne oksigeniše kroz delove pluća gde se nalaze trombi u okluzivnom položaju u plućnim arterijama i, sa druge strane, ako je pritisak u plućnom krvotoku veliki dolazi do insuficijencije desnog srca koje to ne može da savlada. Kao posledica toga levo srce ne dobija dovoljno krvi i ta krv nije oksigenisana adekvatno što sad opet, sa svoje strane, može dovesti do pada protoka u koronarnim krvnim sudovima i do daljeg slabljenja miokarda. Tako, kod teških plućnih tromboembolija dolazi do pada arterijskog krvnog pritiska, cijanoze, kompenzatorne tahikardije i ako je PTE suviše velika do šoknog stanja i smrti. Međutim, teške embolije su relativno retke, i verovatno samo 5% bolesnika sa PTE ima po život opasnu plućnu tromboemboliju sa hipotenzijom. Uopšte, težina plućne tromboembolije zavisi od veličine opstrukcije plućnog arterijskog krvotoka, ali i od rezervnih kapacijeta naročito srca i pluća da kompenzuju problem. To prethodno stanje se naziva kardiopulmonarna rezerva i ona je kod mladih i zdravih ljudi veoma velika tako da i velike trombne mase često ne izazivaju značajnije hemodinamske poremećaje tj. pad arterijskog pritiska i tahikardiju.
Kako izgleda pacijent koji ima plućnu tromboemboliju?
Simptomi plućne tromboembolije, dakle, zavise od veličine i brzine opstrukcije plućnog funkcionalnog krvotoka i od rezervnih mehanizama odbrane koji treba da obezbede funkcionisanje cirkulacije i oksigenaciju tkiva i organa. Plućne embolije mogu da se manifestuju na vrlo različite načine i čak i relativno velike PTE mogu proći asimptomatski ili samo nespecifičnim osećajem slabosti i lake zamorljivosti. Manje periferne PTE mogu napraviti infarkte pluća koji su najčešće mali i periferni, subsegmentni ili segmentni, što dovodi do nadražaja pleure i hemoptizija. Velike plućne tromboembolije veoma se retko manifestuju kao pleuralni bolovi (pri udahu, pomeranju, kašljanju) ili hemoptizije. Sa druge strane veći broj segmentnih PTE može da se manifestuje kao intolerancija naporom i dispneja pri naporu. Velike PTE se manifestuju sa izrazitom dispnejom, izrazitom nemoći, tahikardijom i tahipnejom. Sinkope mogu biti simptom i manje i veće plućne tromboembolije, ali su češće znak veće PTE i dešavaju se obično kao posledica tranzitornog poremećaja ritma tokom prolaska tromba kroz desnu komoru ili zbog naglog pada arterijskog pritisak takođe kod opstrukcije izlaznog trakta desne komore zgužvanom, mobilnom, trombnom masom. Povišena temperature se sreće kod perifernih PTE sa sekundarnim pneumonijama što se češće dešava kod mlađih muškaraca i predstavlja diferencijalno dijagnostički problem. Retko, ali ne mnogo retko, se dešava da se plućna tromboembolija manifestuje kao paradoksalna embolija. Naime oko 20% bolesnika ima otvoren foramen ovale (otvor između leve i desne pretkomore srca) i kod povećanog pritiska u desnom srcu može doći do šanta sa desno na levo i da deo tromba prođe kroz foramen ovale ili ako je veliki da se uglavi u njemu. Tako da neke plućne tromboembolije mogu da se prikažu kao ishemija mozga, ruke, bubrega, donjih ekstremiteta itd. Kada postoji disproporcija između disfunkcije desne komore i hipoksemije koja je izraženija takođe treba pomisliti na otvoreni foramen ovale zbog novonastalog desno-levog šanta i prolaska dela neoksigenisane krvi u sistemsku cirkulaciju. Kod velikih PTE može doći i do ishemijskih bolova tj do anginoznog bola koji je uzrokovan hipoksemijom, padom pritiska i povećanom potrošnjom kiseonika od strane miokarda zbog kompenzatorne tahikardije.
Koje sve modalitete primenjujemo kod postavljanja dijagnoze plućne tromboembolije?
Kod postavljanja dijagnoze plućne tromboembolije, široko medicinsko znanje je često neophodno. Zbog prisustva raznih komorbiditeta veoma je važno poznavanje različitih patofizioloških procesa i dijagnostika i lečenje PTE mora biti multidisciplinarno. Često se zalazi u onkologiju, hirurgiju, kardiologiju, ginekologiju, reumatologiju, gastroenterologiju, neurologiju, hematologiju itd, itd. Kod postavljanja dijagnoze plućne tromboembolije, morate biti svesni da simptomi mogu da budu veoma različiti i sumnja je veoma bitna da bi se na vreme uradila skenerska plućna angiografija koja je danas zlatni standard za postavljanje dijagnoze PTE. Ali, niti je skenerska plućna angiografija široko dostupna i lako izvodljiva, niti je bezopasna, jer je zračenje značajno, a mogućnost pogoršanja bubrežne funkcije zbog primene kontrasta nije tako malo. Treba jako obratiti pažnu na anamnestičke podatke i sve faktore koji mogu da se povežu sa plućnom tromboembolijom. Kod više od pola bolesnika postoji neki razlog koji je lako povezati sa nastankom PTE.
Simptomi plućne tromboembolije su veoma nespecifični, pleuralni bolovi se često sreću kod pleuropneumonija, neuralgija, problemima sa kičmenim stubom, hemoptizije su česte kod tumora, srčane slabosti, bronhitisa, dispneja je česta kod srčane slabosti, pneumonija, hronične obstruktivne bolesti pluća, sinkopa je česta kod srčanih aritmija, neuroloških bolesti itd. Od kliničkih znakova najvažnija je kombinacija prisustva duboke venske tromboze sa nekim od drugih znakova plućne tromboembolije, dispnejom, pleuralnim bolom, hemoptizijama ili sinkopom. Ova kombinacija znakova značajno povećava šansu da se zaista radi o PTE.
EKG je nespecifičan i manje PTE ne moraju imati nikakve promene u EKG-u. Veće embolije dovode do tahikardije i znakova opterećenja i ishemije desne komore u EKG, kao što su S1Q3T3 znak, S zupci u aVL i DI, blok desne grane, negativni T talasi u prekordijalnim odvodima itd. Rentgen srca i pluća je takođe nespecifičan, elevirana hemidijafragma na strani PTE, izražen luk desne pretkomore, male periferne konsolidacije koje znače infarkt pluća, oligemija pluća i najčešće nikakve promene. Eho srca je vrlo važan u dijagnostičkom algoritmu plućne tromboembolije. Naime, bolesnici sa teškom akutnom dispnejom i naročito znakovima šoka bi morali veoma brzo imati focus ehokardiografski pregled i zbog diferencijalne dijagnoze. Ehokardiografski pregled pomaže u diferencijalnoj dijagnozi akutne dispneje i šoknog stanja jer može dijagnostikovati tamponadu srca, infarkt miokarda, aortnu disekciju i akutnu disfunkciju desne komore u PTE. Kod pacijenata koji imaju nizak aterijski pritisak i dispneju, ehokardiografski pregled koji ukazuje na normalnu desnu komoru praktično isključuje značajniju PTE. Kod teških tromboembolija desna komora se širi i postaje hipofunkcionalna sa slabijom kinezijom slobodnog zida i uzdužnom pokretljivošću to se može videti na eho pregledu. Osim toga često dolazi do izražene akutne trikuspidne regurgitacije koja indirektno ukazuje na povišen pritisak u desnoj komori srca. Retko, u manje od 5% bolesnika, se može videti mobilna trombna masa u desnim srčanim šupljinama što jasno ukazuje na PTE, a još ređe u oko 0,5% slučajeva se sreće zaglavljen tromb u foramenu ovale.
D-dimer je marker fibrinolitičke razgradnje tromba i on se meri u krvi i uvek je povišen kod bolesnika sa plućnom tromboembolijom. Međutim, on je povišen i u mnogim drugim bolestima i stanjima tako da je njegov nalaz vrlo nespecifičan. Ali ako imamo pacijenta kod kog sumnjamo na PTE a normotenzivan je, uvek treba uraditi D-dimer jer normalan nalaz ovog markera isključuje PTE. Treba imati u vidu da i koncentracija D-dimera zavisi i od starosti bolesnika, pa bolesnici stari od 50 godina imaju značajno veće normalne vrednosti. Koncentracija D-dimera ne korelira sasvim sa težinom PTE i nekad i bolesnici sa manjim PTE mogu imati visoke vrednosti dok je supritno nešto ređe jer na nivo ovog markera u mnogo utiču i komorbiditeti. Bolesnici sa teškim infekcijama i oni sa dieminovanim malignim bolestima često imaju visoke vrednosti d-dimera bez obzira na veličinu PTE. Uglavno vrednosti D-dimera preko 1000 su značajne i ukoliko ima i simptoma i znakova PTE treba ići na dokazivanje bolesti tj na skenersku plućnu angiografiju.
Za postavljanje definitivne dijagnoze plućne tromboembolije danas je najvažniji pregled skenerska plućna angiografija koja daje odlične snimke plućnih arterija do 1-2 mm u promeru. Kontrast koji se daje je svetao-bele boje a tromb je defect u prikazu krvnog suda i kod akutne PTE su prisutni centralni defekti u punjenju plućnih arterija. Današnji skeneri urade pregled za par minuta uz sve manje i manje zračenje. Obično se upotrebi oko 50-60 ml kontrasta što je relativno malo i retko dovodi do kontrastom indukovane bubrežne slabosti. Ali treba imati na umu da su mnogi pacijenti sa PTE hipotenzivni i u acidozi što može značajno povećati šansu za oštećenje bubrega. Osim vizualizacije tromba, skenerska plućna angiografija pokazuje i odnos leve i desne komore srca. Kod teških plućnih tromboembolija, desna komora je na uzdužnom preseku veća od leve i može se videti i potiskivanje inteventrikularnog septum na stranu leve komore. Osim navedenog i prisustvo trombnih masa u glavnoj plućnoj arteriji i u velikim arterijama ukazuje na lošiju prognozu, ali je veoma važno znati da su klinički parametri kao što je arterijska tenzija i tahikardija mnogo bolji pokazatelji stanja pacijenta od skenerskog nalaza.
Kako se leči plućna tromboembolija?
Već kod sumnj na plućnu tromboemboliju se daje heparin, bilo kao venski bolus bilo kao subkutana injekcija. Osnovno medikamentozno lečenje PTE je antikoagulantna terapija. Kod najtežih bolesnika se primenjuju nefrakcionisani heparin u infuziji ili niskomolekularni heparini subkutano. Kod lakših bolesnika se može odmah započeti sa oralnom antikoagulantnom terapijom. U principu postoje dve grupe oralnih lekova, stari – vitamin K antagonisti kao što su farin (varfarin) i sintrom (acenokumarol) i koji deluju tako što blokiraju funkciju vitamin K u jetri i onemogućavaju stvaranje nekoliko faktora koagulacija u čijoj sintezije je veoma bitan vitamin K. To su II, VII, IX i X faktori koagulacije. Vitamin K antagonistima treba nekoliko dana da počnu da deluju i nekoliko dana da prestanu da deluju i zato se kod njihovog davanja u PTE uvek vrši preklapanje sa heparinima, obično 5 dana. Ovi lekovi utiču na zgrušavanje krvi što se može meriti jednim testom koji se zove protrombinsko vreme, a standardizacija tog testa je INR, koji pokazuje da li je pacijent u terapijskom nivou antikoagulantne terapije vitamin K antagonistima ili nije. Čovek koji ne uzima vitamin K antagoniste ima INR oko 1, a oni koji imaju dobro – željeno antikoagulantno dejstvo imaju INR između 2-3. Pošto na antikoagulantno dejstvo vitamin K antagonista utiče unos vitamina K hranom a na enzime koji metabolišu ove lekove u jetri utiče veliki broj lekova, neophodno je relativno često proveravati INR i podešavati dozu ovih lekova. Obično se kontrole INR-a rade na 2 nedelje, a kod stabilnih bolesnika na mesec dana. Akutne bolesti i uzimanje raznih lekova, naročito antibiotika zna da za par dana drastično promeni antikoagulantno dejstvo ovih lekova bilo daih poveća, bilo da ga smanji, tako da je potrebno na to upozoriti bolesnike. Ova stalna potreba za kontrolom INR-a i moguć uticaj različitih faktora na antikoagulantno dejstvo ovih lekova je dosta složena i najbolje funkcioniše kada postoje antikoagulantne klinike koje prate bolesnike i redovno rade potrebne korekcije, međutim, u mnogim sredinama to ne funkcioniše najbolje tako da mnogi bolesnic kad tad budu predozirani što može dovesti do krvarenja ili subdozirani što može dovesti do recidiva plućne tromboembolije.
Novi oralni antikoagulantni lekovi su potpuno drugačiji, oni blokiraju po jedan faktor koagulacije i njihovo dejstvo je samim tim vrlo predvidljivo. Postoje takozvani trombinski inhibitori gde je predstavnik dabigatran i inhibitori desetog faktora koagulacije gde su predstavnici rivaroksaban, apiksaban i edoksaban. Ovi lekovi se daju u tačno određenim dozama u zavisnosti od faze bolesti (plućne tromboembolije) i ne zahtevaju nikakve posebne provere krvnih analiza. Osnovni preduslov za primenu ovih lekova je solidna funkcija bubrega, što je naročito važno za dabigatran koji se najviše metaboliše preko bubrega od ovih lekova. Zato je neophodno pre uvođenja ovih lekova da se proveri nivo kreatinina u krvi i da se odredi bubrežna funkcija preko jedne formule koja u sebi ima i godine bolesnika, pol i telesnu težinu, kao i pomenuti serumski nivo kreatinina. Po tome se onda zna da li pacijenti mogu uzimati ove lekove ili ne. U toku samog uzimanja, najmanje 2 puta godišnje se takođe mora proveriti nivo kreatinina jer se on može u međuvremenu značajno promeniti. Zbog svoje jednostavnosti u primeni antikoagulantni efekat ovih novih antikoagulantnih lekova je stabilniji i ređe dolazi do krvarenja, naročito do moždanog krvarenja i današnji stavovi stručnih tela su da ovi lekovi imaju prednost kao anikoagulansi kod bolesnika sa plućnom tromboembolijom od vitamin K antagonista.
